La revolució del diagnòstic genètic en les malalties hereditàries de la visió

28/02/2018

Avui, 28 de febrer, se celebra el Dia Mundial de les Malalties Rares (ER) (Rare Disease day). Es coneixen unes 7.000 mil i la gran majoria estan causades per defectes genètics. Encara que a nivell individual afecten un nombre absolut reduït de persones, en el seu conjunt representen un 6% -8% de la societat, i per tant mereixen una consideració rellevant a nivell sanitari. Les patologies genètiques de la visió representen el 5% del conjunt de les ER i, entre elles, les distròfies hereditàries de la retina són les més prevalents, ja que afecten a 1 de cada 3000 persones. Es tracta d'un grup de patologies que plantegen reptes molt importants per al diagnòstic clínic, especialment quan la patologia està en un estat avançat. El diagnòstic genètic és una dada molt important per aconseguir un diagnòstic diferencial. Però el seu estudi tampoc és senzill perquè s'han descrit més de 300 gens causatius. Afortunadament, l'adveniment fa pocs anys de les metodologies de seqüenciació de genomes permet analitzar-los simultàniament i de forma molt precisa. Variacions en l'estructura d'aquests gens (mutacions) causen la degeneració progressiva de les neurones de la retina i condueixen a la ceguesa. Es coneixen altres patologies oculars que també tenen una base genètica i afecten la còrnia, l'iris, o la coroides. En totes elles, identificar el gen i la mutació responsable és d'especial importància per al pacient i la seva família perquè permet assegurar el diagnòstic clínic, millorar el pronòstic, identificar el patró d'herència en la família i alertar els possibles portadors (asimptomàtics) del canvi genètic.

La seqüenciació massiva de tot el genoma o de regions genòmiques concretes, ha revolucionat totalment el diagnòstic genètic de moltes patologies. Això és especialment cert en les malalties de la visió per la seva triple condició de rares, difícils de diagnosticar i causades per molts gens diferents. Amb el coneixement adquirit al llarg de molts anys, en un temps rècord i a un cost raonable, els genetistes especialitzats poden identificar el gen responsable de la patologia i posicionar i informar el pacient de cara a les teràpies gèniques i cel·lulars emergents. Molt recentment, gener 2018, s'ha comercialitzat a Estats Units (i molt aviat, a Europa) la primera teràpia gènica per a l’Amaurosi Congènita de Leber, una malaltia de la retina molt severa que afecta a nens. Només els pacients amb mutacions en el gen RPE65 poden beneficiar-se'n. La teràpia consisteix a utilitzar virus terapèutics dissenyats i construïts al laboratori per reintroduir el gen correcte a la retina del pacient, per tal d'aturar la progressió de la malaltia. Aquest és un exemple clar de medicina de precisió, una teràpia dissenyada i dirigida només als portadors de mutacions en RPE65, i no als portadors de mutacions en qualsevol altre dels gens de retina. Les teràpies de precisió inclouen, a més de la introducció d'una còpia correcta del gen mutat, altres estratègies moleculars com molècules dirigides a silenciar els errors (oligonucleòtids antisentit, AONs), o mitjançant la correcció directa (sobre el cromosoma) de la mutació (edició genòmica). Hi ha un nombre gens menyspreable d'assajos de teràpia gènica i cel·lular, o combinades, en fase clínica per tractar les malalties oculars. En el marc dels avenços terapèutics el diagnòstic genètic adquireix encara més rellevància, no només perquè assegura el diagnòstic clínic sinó perquè és el pas imprescindible per accedir a aquests tractaments.

Roser González Duarte Catedràtica de Genètica. Universitat de Barcelona.

Gemma Marfany Nadal Professora Titular de Genètica. Universitat de Barcelona.

Fundadores de DBGen, spin off especialitzada en el diagnòstic genètic de les patologies hereditàries de la visió.